ACR ATLANTA 2010

PREÁMBULO

Del mal internista al buen reumatólogo
Se me acercó una paciente (en mi consultorio), con su fascie patognomónica y estrechando mi mano, lacónicamente me dijo: “si no adivina lo que tengo me voy de inmediato”. Al sentir la aspereza de su esclerodactilia y ver su carita estrellada de telangectacias le expresé: “esclerodermia, y de la variedad CREST (palabra desconocida para ella). Contó que durante siete años había consultado a cinco internistas (malos internistas) y todos le expresaron que no tenía cura y que no había tratamiento que ofrecerle, hasta que se enteró por Internet que la podía ayudar. Presentaba sequedad de piel, úlceras digitales, Raynaud, hipertensión arterial y disfagia, todas manifestaciones sintomáticas y tratables que los malos internistas no acataron y que el reumatólogo común conoce. Hasta aquí todo bien. Pero la diferencia entre un buen reumatólogo y de uno del montón (mal reumatólogo) implica estar al día con las diferentes corrientes de investigación en esclerodermia (y otros temas) y no sólo con la parte clínica habitual.
 
Investigación sobre el tratamiento de la esclerodermia
El miofibroblasto es la célula responsable de la fibrosis (de la esclerodermia). En su desarrollo participan las citocinas pro-fibróticas tales como el Factor Trasformador de Crecimiento beta (TGF-β), el Factor de crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF) y el Factor de Crecimiento del Tejido Conectivo (CTGF). También juegan un papel importante la IL-6, IL-13, endotelina-1y las células B y T. Los estudios se han enfocado en inhibir estas citocinas, sus receptores o su señalización intracelular, destacándose los productos Imatinib (inhibidor de la tirosinquinasa) y utilizado para el tratamiento del cáncer y el dabigatran (antiplaquetario), un inhibidor directo de la trombina, que tiene efecto in-vitro sobre los miofibroblastos. (Arthritis Rheum: Nov 2009).  Otros ejemplos que están en fase II de trabajos clínicos son: un medicamento que bloquea el TGF-β y el rituximab por su efecto sobre las células B (conferencia magistral). Otras investigaciones genéticas recientes demuestran que los familiares de pacientes con esclerodermia tienen 15 a 30 veces más posibilidades de sufrir la enfermedad. Si son gemelos idénticos el riego sube 200 veces más (conferencia).

Los cientos de caminos de la inflamación
Así como el ejemplo de la fibrosis de la esclerodermia, existen cientos de otras investigaciones que no se quedan a nivel básico del laboratorio de investigación (como antes ocurría y que eran de poca importancia para el clínico) sino que, debido al desarrollo de la medicina biológica, se encuentran en proceso de trabajos clínicos con pacientes en plena fase de tratamiento y que por consiguiente son de obligado conocimiento del buen reumatólogo. Por su parte, el mal reumatólogo puede hacer como aquel simpático pero ignorante negrito del Batey, quien decía que el trabajo lo había hecho Dios como castigo, el por su parte, se lo dejaba todo al buey…

Ejemplos de los caminos de la inflamación

1. JAK (Janus quinasa) son una familia de 4 quinasas (JAK 1, JAK 2, JAK 3 Y Tyk2) que forman parte de las vías de señalización de los receptores de ciertas citocinas. Por ejemplo JAK1 media las señales de Interferón 1, IL-6, 10 y 23. Al bloquear estos JAK se bloquea la acción de las citocinas inflamatorias en la AR. Los resultados obtenidos hasta ahora son comparables con los anti TNF. La ventaja es que se administran por vía oral. El tasocitinib (fase III de Pfizer) inhibe JAK 1 y JAK 3 y el producto de Lilly que no tiene nombre aún en fase II, inhibe JAK1 y JAK 2. Estos productos elevan las cifras de colesterol incluyendo el HDL y provocan efectos colaterales serios en 25% de los casos (conferencia y resumen 2172).

2. Autofagia. La apoptosis y la necrosis son vías de la muerte celular bien estudiadas. La autofagia tiene relación con la inmunidad innata y adquirida y está relacionada con la sobrevida de la célula T y de las células presentadoras de antígeno. Su función principal es captar microorganismos o detritus y su supresión puede provocar inflamación. Algunos genes relacionados representan factores de riesgo en la enfermedad de Crohn. Cada vez que una célula muere el sistema inmune monta una respuesta protectora a otras células lo cual puede tener consecuencias no esperadas (conferencias).

3. IL-17A. Cuando la IL-17A interactúa con sus receptores desencadena la liberación de TNF y otras leucinas inflamatorias. La IL-17A  es segregada por las células Th 17 que provienen de las células T CD4 al ser estimulada por la IL-23. El producto anti IL-17A secukinumab, no resultó efectivo en el tratamiento de la AR cuando se comparó con el placebo, pero sí resultó efectivo en espondilitis donde 59% de los pacientes alcanzaron un ACR20, comparado con 25% del grupo placebo. (Esto es importante porque recientemente se le ha dado importancia a los Th 17 en la patogenia de las espondilitis). Todos los pacientes recibían Mtx. (resumen L7 y L9 respectivamente).

4. IL-6. El tocilizumab (Actemra® Roche) se une al receptor de la IL-6 una de las citocinas más activas en el proceso inflamatorio. El Actemra fue aceptado en Venezuela (mayo 2010) para el tratamiento de la AR en pacientes que no hayan respondido a DMARDS o anti TNF (Boletín 91). Ya en casi su cuarto año de existencia, con más de 4.000 pacientes en múltiples estudios internacionales (latinoamericanos como RITMO incluyendo Venezuela). 28 resúmenes dedicado a tocilizumab en el ACR. Lo más notable de este producto es la rapidez en obtener una mejoría clínica efectiva en AR del adulto (resumen 1820) y sobre todo, la repuesta en artritis idiopática juvenil sistémica (enfermedad de Still) con ACR50pedi del 85%; ACR70 del  71% y ACR90 del 37% (resumen 1434) (lo cual hace que sea la droga de uso obligatorio en el Still del niño y probablemente en el del adulto también).

5. Adiponectina. El tejido adiposo es un órgano inmunoendocrino que segrega citocinas las cuales forman parte del proceso inflamatorio. No hay drogas directamente dirigidas contra ellas pero las que están en uso modifican estas moléculas (conferencia).

6. Toll like receptors. Uno de los mecanismos mediante el cual la inmunidad innata reconoce la invasión por un microorganismo es a través de los TLR que a su vez pueden activar la inmunidad adquirida. El TLR7 por ejemplo está implicado en la patogenia del LES. Ya se están diseñando anticuerpos contra el TLR.

7. Células B. Rituximab (Mab Thera® Roche) se une al antígeno CD20 de los linfocitos pre-B y B maduros. Cincuenta resúmenes dedicados a esta conocida droga en el ACR de Atlanta. Ha mostrada eficacia en AR y ahora en Wegener y en las vasculitis anca-asociada, donde se utiliza en sustitución de la ciclofosfamida (menos tóxica). Muy efectiva en los casos refractarios a la ciclofosfamida (conferencia). También en el Sjögren se han reportado buenos resultados en los tres componentes: ocular, oral y sistémico (conferencia). Se está probando en esclerodermia (poco efectivo) y en otras vasculitis con buenos resultados. En dermatomiositis refractaria se consiguió cierta mejoría pero no la esperada (resumen L13). En LES no se obtuvieron buenos resultados mientras que en nefritis lúpica las perspectivas son alentadoras  (conferencias).

8. Célula T. Abatacept (Orencia® Bristol Myers). Normalmente los receptores CD 80/86 de la célula presentadora de antígeno se unen al CD28 del linfocito para coestimularlo en su función inflamatoria. El abatacept compite (se une) al CD 80/86 evitando el acoplamiento y la inflamación consiguiente. Estudio de seguridad de 7 años de duración realizado en 4149 pacientes demuestra gran tolerabilidad (resumen 390); la vía subcutánea da iguales resultados que la intravenosa (resumen 416 y 2173). Buenos resultados en AR (= anti TNF) (resumen1794) y psoriasis (resumen1919); no tan buenos en espondilitis.

REVISIONES

El origen infeccioso de la AR
Se sugiere que los péptidos citrulinados inducidos por la bacteria porphyromas gingivalis (periodontitis) reaccionan con ciertas inmunoglobulinas y provocan auto anticuerpos en personas susceptibles de padecer  AR. La aparición de la AR en el planeta coincidió con el descubrimiento del azúcar refinado que disparó la incidencia de periodontitis (conferencia).

Elogios al metotrexato
Es la droga de elección para tratamiento de AR. Al agregarle biológicos, casi todos los estudios coinciden en un efecto aditivo beneficioso. El Mtx está contraindicado en pacientes que reciben diálisis porque puede resultar letal. Anteriormente se decía lo siguiente: Metotrexato en insuficiencia renal: Supuestamente no pasa nada, pero se describe un “reporte de caso” que presentó pancitopenia, alteración que desapareció al bajar la dosis (Ren Fail. 2006; 28(1):95-7). La droga tiene que ser “poliglutamada” primero para que resulte efectiva y eso suele tardar tres semanas. También si se sube la dosis se debe esperar este tiempo (en nuestra experiencia la espera es menor cuando se trata de subir la dosis). La vía más rápida para alcanzar la acumulación deseada es la subcutánea (no se consigue en Venezuela). Lo lógico sería comenzar por vía SC y luego pasar a la vía oral (conferencia).

Uveítis en niños
La uveítis (incluye 52 enfermedades) es la tercera causa de pérdida de la visión que se puede prevenir. En los niños: 27% se complica con cataratas, 23% con queratopatía, 18% con glaucoma y 16% queda con visión 20/40 o menor.  El 60% se resuelve espontáneamente o responde a terapia local, otro porcentaje responde a DMARS y el resto necesita anti TNF que en Venezuela tienen que ser indicados por reumatólogos. Los DEMARS no son tan efectivos en niños como en adultos, los anti TNF son la mejor opción. La uveítis se desencadena por la cantidad excesiva de TNF intraocular que a su vez eleva el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) o factor de crecimiento endotelial vascular que estimula angiogénesis dentro del ojo. Las dosis recomendadas son muy altas. Infliximab 20 mg/kg (7 veces la dosis habitual utilizada en AR) lo mismo para adalimumab y etanercept. Ninguna es superior. (Recordemos que el Etanercept puede provocar uveítis). También se ha probado con interferón α, rituximab, abatacept y ustekinumab (conferencia).

Trombocitopenia provocada por heparina
5% de los pacientes hacen esta complicación y 76% de éstos sufre trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio o ACV. Trombocitopenia = >150.000 plaquetas o una caída del 30 al 50% de la cuenta de plaquetas pre heparina. Ocurre de 5 a 14 días después de recibir la heparina, pero puede aparecer de inmediato o hasta 40 días después. Se presenta con heparina no fraccionada (1-5%), con la de bajo peso molecular (<1%) y se describe un caso con fondaparinux. Normalmente el contaje se recupera al descontinuar la heparina. Se debe usar inhibidores directo de la trombina y a largo plazo warfarina. El síndrome antifosfolípido también puede cursar con trombocitopenia y confundir el cuadro clínico.

La osteoartritis es una enfermedad inflamatoria
Con producción de todos los mediadores de la inflamación elaborados localmente en el cartílago. Pueden estar implicados también el hueso, la sinovia, la edad y la genética. Las células senescentes segregan citocinas que provocan daño. Los estudios están encaminados a combatir estos factores (conferencia).

Reduciendo el ácido úrico sérico se reduce la mortalidad cardiovascular y los ACV
Estudio realizado en Taiwán, de 11.26 años de duración, con 42.215 pacientes quienes se controlaban el ácido úrico con alopurinol. Resultados: se redujo la mortalidad por ACV hemorrágico (88%, P<0.001) y por hipertensión (71%, P=0.003). En  Taiwán, el 70% de la población muestra hiperuricemia (resumen 2088). Estos resultados son demasiado buenos para ser verdaderos. Hace tiempo se conoce que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para la arterioesclerosis (Boletín 84), pero nunca se había demostrado que ↓ el ácido úrico también bajara la mortalidad y menos de esa manera. Sería mandatorio para todos tomar alopurinol, hidroxicloroquina y estatinas para lograr la vida eterna…

La leflunomida puede substituir al Mtx en pacientes AR con intolerancia al Mtx que reciban rituximab.Por lo general el rituximab en AR se usa acompañado de Mtx. En los casos de intolerancia al Mtx utilizaron leflunomide con igual o mejores resultados. 1,195 pacientes usaron rituximab + metotrexato, 177 rituximab + leflunomide y 505 solo rituximab (resumen 1802).

¿Debe continuarse el Mtx en AR después de comenzar etanercept en caso que no respondieron al Mtx solo? La respuesta es sí. Estudio comparativo demostró que se detiene la progresión radiológica sólo en el grupo que continuó con Mtx. (Resumen 1812). Esta fue una pregunta no contestada hace tiempo. Se supone que en la forma quimérica del anti TNF (infliximab) se producían anticuerpos contra el producto que se podían evitar con el uso de Mtx. Cuando salió al mercado el adalimumab (forma humanizada de anti TNF) se pensó que ya no era útil el Mtx. En nuestro Servicio lo seguimos usando aún en presencia de mejoría clínica. El próximo artículo tiene relación

Predicción de respuesta clínica y progresión radiológica en AR y monoterapia con Mtx
Revisión sistemática de la literatura en pacientes con AR tratados con Mtx como monoterapia. Ningún factor o elemento estudiado resultó altamente predictivo. El seguimiento del paciente (buen reumatólogo) sigue siendo la medida más útil para evaluar progresión clínico-radiológica y decidir en consecuencia la terapéutica. (J Rheumatol Julio 2010 37(7):1405-1410).

La ingestión de cuatro tazas de café al día puede desencadenar crisis de artritis gotosa. Y comer 20 cerezas al día o su equivalente, aleja las crisis (extracto 1362). La prevalencia de la gota se duplicó entre 1960 y 1990 en EEUU y continuó subiendo en 3.9% en 2008.

La ingestión de vitamina D no mejora la osteoartritis de rodillas
Estudio controlado. No mejoró el Womac, ni hubo cambios en rayos X, ni en el grosor del cartílago medido con resonancia magnética. Cuando se utilizan estudios rigurosos (científicos), las mejorías reportadas con vitamina D, C y beta caroteno en estudios observacionales o anecdótico no se confirman (resumen 706).

Control de úlceras digitales provocadas por Raynaud en esclerodermia
Tadalafilo (Cialis®) a dosis relativamente bajas (comparadas con las de sildenafil) de 20 mg día de por medio resultó mucho mejor que el placebo. Al descontinuar el medicamento reaparecieron las ulceraciones (resumen 2086).

Condiciones socioeconómicas bajas predisponen a sufrir AR
Eso no es nada nuevo, pero la diferencia es que se trata de un estudio poblacional en EEUU con más de 90% de pacientes caucásicos (resumen 61).

¿Cuánto tiempo antes de una cirugía ortopédica se deben descontinuar los anti TNF?
Etanercept 2 semanas, adalimumab un mes e infliximab 6 semanas (Conferencia)

Remisión completa de AR temprana
Al 60% de los pacientes tratados con Mtx y prednisona se les desapareció la artritis (resumen 1396). Tampoco nada nuevo. Desde 1972 se reporta que el 90% de los pacientes AR se les quita la AR. Se trata de un problema de diagnóstico y de definición de AR temprana. La cifra indudablemente es exagerada, pero sí existe un porcentaje alto a quien se le coloca este tratamiento, quizás de manera demasiado precoz, y que entran en remisión espontanea. Por eso hay que tener mucho cuidado con el uso de medicamentos biológicos en estas circunstancias.

El tratamiento anti TNF en AR previene el Alzheimer
En Alzheimer se consigue el TNF del líquido raquídeo ↑. El estudio es importante porque se trata de una cantidad considerable de pacientes que se presentan con una reducción del riesgo de padecer Alzheimer con numeritos muy convincentes (adjusted odds ratio de 0.440 (95% CI 0.223 a 0.868, P=0.0178). No ocurrió lo mismo con otros medicamentos (resumen 640).

LES y cáncer
13.500 pacientes con LES. Presentaron 15% más posibilidades de sufrir de cáncer en especial linfomas (nada nuevo). Lo interesante es que tuvieron menos riesgo de sufrir de cánceres estrógeno sensibles, específicamente de mama (30% de reducción del riesgo), endometrio (51% de reducción) y ovario (44% de reducción de riesgo) lo que hace pensar que algo ocurre con los estrógenos en esta enfermedad.

Las estatinas en LES infantil no protegen contra el engrosamiento de las carótidas
 Ambos grupos (estatinas y placebo) recibieron tratamiento estándar para LES. 221 niños y adolescentes entre 10 y 21 años, la mitad recibió Lipitor® el resto placebo durante 36 meses. Hubo ligero incremento en el grosor carotideo en ambos grupos. Los valores de los lípidos séricos mejoraron (resumen L10).

Los anti TNF desencadenan herpes zoster y varicela
Definitivamente varios trabajos lo demuestran y la proporción es igual para los tres anti TNF (se decía que el etanercept provocaba menos). Los DMARDS incluyendo la prednisona pueden provocar herpes zoster pero no varicela. Se recomienda la vacunación previa al tratamiento (virus vivo). (Resumen 421).

Los anti TNF reducen el riesgo a sufrir de engrosamiento carotideo
La AR aumenta el riesgo a sufrir arterioesclerosis pero sólo en los que presentan otros factores de riesgo como obesidad, sedentarismo etc. Los que utilizan anti TNF (los tres tipos) tienen 37% menos de engrosamiento (probablemente por mejor control de la inflamación) Los que usaban solo esteroides sin estatinas sufrieron de engrosamiento Estudio de tres años de duración (conferencia).

FIN DEL BOLETÍN